DNA损伤修复(DDR)网络（图片来自：sierraoncology）
HRD相关基因检测的临床意义
有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感，如奥拉帕利，使用PARP抑制剂，可以使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用，即所谓的“合成致死”作用机制。HRD（+）患者与HRD（-）患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。目前已有三种PARP抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利、芦卡帕利）获批用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。2020年4月22日，FoundationOne CDx（F1CDx）卵巢癌报告中增加基因组杂合性缺失（gLOH）检测功能，成为国内首个可以判断同源重组修复缺陷（HRD）的商用NGS产品。F1CDx通过覆盖22条染色体上324个基因的3500个SNP，计算发生LOH的片段占整个基因组的比例。
然而，仅仅用BRCA1/2作为HRD的划分标准是不足够的，因为HRR涉及的基因已知的就已多达数十个，这些基因的异常也可能导致HRD表型。Pennington et al对390例卵巢癌的13个HRR相关基因进行胚系和体系突变测序，发现携带胚系或体系HRR相关基因突变的患者和铂类治疗敏感性以及良好的预后具有高度相关性。为此，Turner和Ashworth等学者提出“BRCAness”的概念，描述无BRCA突变，但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD。因此HRD的检测需要综合BRCA1/2和其他HR相关基因的检测，以更有效地筛选铂类/PARPi适用人群。
同源重组修复(HRR)相关基因
常见的与HRR通路相关的基因有：BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, FANCL, FANCM, MRE11, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, and RPA1
同源重组的途径（图片来自：De Picciotto et al.）
目前有不同的方法来鉴定存在同源重组修复缺陷的BRCA野生型肿瘤患者，具体方法有:
（1）记录大量基因组异常，即所谓的“基因组瘢痕”
（2）突变信号分析
（3）用DNA测序panel识别同源重组修复基因的点突变
近年来越来越多的证据表明，HRR通路紊乱是多种类型癌症的基础，其复杂的过程涉及多种基因，在多种肿瘤中发挥并扮演重要的角色，HRR能力强弱可能是体细胞突变及相应的多种类型肿瘤的主要诱因。如BRCA1/2与乳腺癌，卵巢癌；RAD54与非霍奇金淋巴瘤；RECQL4与骨肉瘤和皮肤癌。
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